骨关节炎是炎症还是退变？发病机制新认知与治疗

骨关节炎（OA）在1999年被世界卫生组织与心血管疾病及癌症并列为威胁人类健康的三大杀手之一，目前全球患病人数已超过三亿，中国患者超过一亿两千万，严重影响人类的健康和生活质量。长期以来，骨关节炎被认为是一种单纯的关节退行性病变，临床治疗主要围绕控制疼痛和延缓软骨退变展开，但效果有限。近年来随着发病机制研究的深入，骨关节炎正从传统的软骨磨损学说逐步向以滑膜炎症为核心的低水平炎症疾病新认知转变，这一根本性的观念更新正在重塑骨关节炎的诊断、治疗和全程管理理念。研究表明，在患者出现X线影像学改变之前，滑膜炎症已经存在，早期干预这些炎症过程有望成为预防和延缓骨关节炎进展的有效策略。本文将从发病机制的历史变迁出发，系统阐述骨关节炎的免疫炎症本质及其对临床治疗的深远影响。

发病机制经历了怎样的认识变迁？

1995年国际OA专题会议首次提出了骨关节炎的定义，认为其发病机制是力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解与合成偶联失衡的结果。在这一传统框架下，软骨降解后的代谢物脱落入关节腔引发滑膜炎，炎性滑膜分泌细胞因子和蛋白酶等物质，进一步加剧软骨的磨损和撕裂，这便是经典的轮胎磨损学说。长期以来，该病一直被视为一种退行性疾病，临床治疗也以控制疼痛、试图减缓软骨退变为主，滑膜炎的作用始终未能得到充分重视，甚至被认为仅是继发性改变，对滑膜炎机制的忽视可能是治疗长期难以突破的重要原因。

过去十年间，随着骨关节炎免疫学研究的进展，人们对其发病机制的理解发生了一个渐进但根本性的转变。骨关节炎不再被简单视为机械损伤导致的退行性疾病，而被认为是一种多因素疾病，其中低度慢性炎症起着核心作用。年龄和肥胖是本病发生的重要因素，年龄相关性炎症及代谢炎症使机体处于低水平前炎症状态，脂肪因子水平过高可诱导白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症介质升高。这些全身性炎症与滑膜炎症密切相关，学者们正式提出了骨关节炎是固有免疫参与的慢性低水平炎症性疾病这一新概念。需要明确的是，低水平炎症学说并非完全否定轮胎磨损学说，而是对其的补充和完善，二者共同阐释了骨关节炎滑膜与软骨病变的复杂关系。

骨关节炎为何被重新定义为炎性疾病？

滑膜炎被定义为滑膜的炎症，是炎症性关节炎的典型特征。该病患者除晨僵外，常常还具有炎性关节炎的典型表现，即红肿热痛等滑膜炎症引起的关节症状和体征。过去这些现象被归结为骨关节炎的继发改变，但近年来的研究证据有力地表明，早期骨关节炎已经存在不同程度的滑膜炎，滑膜炎症伴随整个病程。

来自影像学和组织学的研究证据进一步支持了这一观点。有学者对仅有症状而影像学阴性的膝骨关节炎患者行关节镜检查，发现约半数存在局灶性滑膜炎表现，这些局灶滑膜炎症的关节在一年后局部出现了关节软骨的破坏。另有研究显示，在影像学阴性的骨关节炎患者人群中，关节镜下滑膜炎发生率可达百分之四十三。核磁共振检查发现，在早期膝骨关节炎患者中，百分之七十三已有滑膜增厚表现，提示滑膜炎可能是骨关节炎的原发表现而非继发改变。与晚期相比，早期患者滑膜中出现的单个核细胞浸润和炎症介质表达反而更高。这些研究结果无疑表明，在患者出现X线证据之前滑膜炎已经存在，充分证明了骨关节炎具备炎性关节炎的特点，只不过其炎症水平属于低水平炎症。

侵蚀性骨关节炎的临床表现更为典型。其关节红肿热痛的局部炎症明显，血沉、C反应蛋白等急性炎症反应物以及免疫球蛋白明显升高，放射学上可出现明显的骨侵蚀。早在1990年就有学者明确提出侵蚀性骨关节炎可能是自身免疫病，这为深入认识骨关节炎的免疫发病机制提供了重要参考。

骨关节炎与类风湿关节炎的免疫炎症有何异同？

同为慢性炎性关节炎，骨关节炎与经典炎性关节炎原型类风湿关节炎存在本质区别。研究发现骨关节炎患者血液和关节液中炎症蛋白升高不如类风湿关节炎明显，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β及白细胞介素-6水平均低于类风湿关节炎。组织学比较表明，骨关节炎滑膜中的炎症也不如类风湿关节炎明显，这种差别不仅体现在炎症细胞浸润数量上，也体现在浸润细胞的种类和相关因子方面。骨关节炎滑膜中主要以T型肥大细胞增加为主，而巨噬细胞和T细胞的数量低于类风湿关节炎，与巨噬细胞或T细胞功能相关的细胞因子表达也不如类风湿关节炎高。这些差异表明，骨关节炎的炎症作用机制有别于类风湿关节炎，是一种慢性低水平炎症，针对骨关节炎的治疗需要更深入地探讨其中的免疫炎症机制，针对低活动度炎症的重要通路进行阻断，有望在患者出现症状而X线阴性的阶段进行积极干预。此外，骨关节炎与类风湿关节炎在免疫细胞浸润模式上的差异，提示二者涉及的免疫通路和调控网络存在本质不同，这也解释了为何针对类风湿关节炎有效的部分免疫靶向药物在骨关节炎中疗效有限。

发病机制新认知如何指导骨关节炎的治疗？

历年各治疗指南关于症状改善慢作用药物的疗效存在较大争议。氨基葡萄糖及硫酸软骨素是否能够减缓软骨变性没有一致性结论，近期一项Meta分析汇总了多个安慰剂随机对照研究，结果提示二者对改善膝骨关节炎功能无明显作用。这提醒我们，骨关节炎是一种相对复杂的疾病，不应单纯视为退行性疾病，而应认识到低水平炎症在发病机制中扮演的关键作用。过去由于对骨关节炎炎症机制认识不够深刻，常规药物治疗效果不尽人意。

滑膜炎存在于早期骨关节炎中，早期干预这些炎症过程可能是预防和治疗骨关节炎的有效方式。经典抗炎治疗如阿达木单抗能够缓解手侵蚀性骨关节炎关节结构破坏的进展，这为我们思考骨关节炎的抗炎治疗提供了新思路。虽然单纯的滑膜免疫学还不足以解释骨关节炎的全貌，抗炎机制也远非单一抑制某一环节，但深入研究骨关节炎的炎症机制有望促进治疗的革命性进展。对骨关节炎低活动度炎症的定性，有望从根本上改变其治疗理念和诊断标准，使患者在出现不可逆的关节结构改变之前获得早期干预的机会，更大程度地受益于新型免疫靶向治疗策略。